1988年,李南星出演首播电视剧《窈窕淑女》在剧中饰演丁磊。李南星时尚写真1989年,与郑惠玉,曾慧芬,傅水玉联袂主演电视剧《亲心唤我心》在剧中饰演叶兆晖。1993年,与朱乐玲,塔琳托娅,陈天文,朱厚任等联袂出演新加坡武侠剧《莲花争霸》在剧中饰演沈冲；李南星凭借在剧中饰演沈冲一角而在新加坡和内地赢得了喜爱与关注。同年,参演了由刘天富执导的以赌博为题材的电视剧《双天至尊》第一部,在剧中饰演赌王言飞。在剧中和郑惠玉演屏幕情侣的形象。1995年,参演电视电影《伤城记》,在剧中饰演许乐；凭借此片中精湛的演技荣获《红星大奖》中首度增设的最佳男主角奖。同年,出演香港电影《奇异旅程之真心爱生命》,在剧中与刘德华演对手戏。1996年,与郑惠玉,周初明,于荣光,曾江等联袂出演电视剧《双天至尊Ⅱ》,该片在新传媒二十周年戏剧节上获评为十大最受欢迎电视剧之一。2002年,他与林湘萍,黄碧仁,黄奕良联袂主演电视剧《豹子胆》在剧中饰演阿豹；凭借在此片中饰演的阿豹一角获得红星大奖最佳男主角。同年底接拍电视剧《双天至尊Ⅲ》。2006年,出演由邬毓琳执导的警匪剧《迷云二十天》在剧中饰演一位警察。凭借此片荣获《红星大奖》的最佳男主角奖。2007年,与陈莉萍,白薇秀,郑斌辉,周初明合作出演由谢敏洋执导的情感剧《黄金路》在剧中饰演金龙。该片获得全年收视冠军。2009年,与郑惠玉,范文芳联袂主演电视剧《双子星》在剧中一人分饰两角,一个是大名鼎鼎的赌神章风,另一个是烂赌成性的贫民小子周志达。同年,李南星暂时离开新传媒,往海外发展。2010年12月,重返新传媒,并接拍《边缘父子》在剧中饰演田一邦。该剧播出后获红星大奖年度最佳电视剧。2011年,李南星首次担任导演,自导自演电影《赢家》,与台湾演员陈昭荣和本地多位明星共同出演。2012年,李南星身兼演员与出品人,与台湾合作拍摄电影《我们都不完美》,集合江祖平,李沛旭,廖启智等港台实力派演员共同演出。该片也成为当年新加坡五大最卖座的本地电影之一。7月,李南星参加录制中央电视台音乐频道音乐视听节目《精彩音乐汇——中日,中韩,中新歌会集萃》,并演唱歌曲《心动》。2013年,李南星与戚玉武,白薇秀,瑞恩联袂主演新加坡刑侦剧《警徽天职2》在剧中饰演警察魏蓝天,该剧一跃成为全年收视冠军。同年,与方展发,曹国辉,欧萱等联袂出演的民初爱情剧《信约：唐山到南洋》在剧中饰演张天鹏。2014年,与戚玉武,白薇秀,瑞恩联袂主演电视剧《警徽天职3》在剧中饰演魏蓝天。6月,李南星加盟《信约：动荡的年代》的拍摄。8月21日,李南星出席由新加坡新传媒集团主办,超影娱乐有限公司独家代理引进的新加坡电视剧《信约：动荡的年代》在北京举行发布会,采访中他表示希望来内地拍戏,而且希望接拍内地时装剧。2015年1月7日,李南星出席台湾长篇警匪剧《廉政英雄》记者会。1月27日,出席新传媒8频道启播的时装剧《吉人天相》记者会。5月,加盟《志在四方2》的拍摄。2016年8月,李南星所著的新书《真实剧本》。2017年2月,李南星与天心,王丽云,何明翰合作主演家庭类剧情片《妈,我没时间》,在片中与天心饰演夫妻。2020年,李南星参演由许富翔执导,赵薇监制,张哲瀚,章若楠,陈昊蓝,王以纶领衔主演的都市言情剧《谁都渴望遇见你》。
李南星与杨莉冰是在1986年新广演员训练班上课时认识。两人相爱8年间,经历不少风风雨雨,最终在1994年11月11日结婚。2005年3月初,传出两人分居,离婚的消息。
2001年9月,李南星与郑秀珍,范文芳等出席由中央电视台海外中心,江苏扬州电视台,台湾中视卫星传播有限公司,香港卫视V音乐台,新加坡传媒电视第8频道联合录制的综艺节目《天涯共此时--2001年中秋晚会》。2014年8月,李南星与陈罗密欧,陈泂江和黄思恬等出席在北京举行的第12届《中国国际影视节目展》。
李南星主演过各种角色,是位演技全面化的演员。他的男性魅力与从容不迫的大将之风,时常让人将他与国际知名艺人周润发相提并论。李南星在娱乐圈里打拼多年,从《莲花争霸》,《伤城记》到《双天至尊》,《豹子胆》再到《迷云二十天》,李南星诠释着多面的不同角色,深受广大观众的喜爱和好评。