蒋昊辰(陈奕 饰)与阎立本(李进荣 饰)一起来到大理寺，阎立本对高深莫测的大理寺感到十分惊奇，可蒋昊辰微笑着表示，这不过是天机堂的一部分而已。身居枢密要职的申大人日理万机，一直在此办案，阎立本不得不对他表示佩服和尊敬。申大人询问案情进展，蒋昊辰的表情变得严肃起来，这起案子很有可能与洛红尘(朱泳腾 饰)的后人有关。申大人闻听此言，马上变得紧张，洛红尘是他最不想听到的一个名字。
而狄仁杰(任嘉伦 饰)在常振风(卢映 饰)的引导下，与墨雨(缪俊杰 饰)来到了一处破破旧旧的城隍庙，据常振风所说，这个城隍庙的功能与天机堂如出一辙，只要能花得起钱，就能从这里打听出所有想知道的机密。墨雨不屑一顾，认为眼前的破庙很不起眼，狄仁杰倒是很感兴趣，准备在此求上一签，提个问题，常振风赶紧叮嘱他，提问题是需要花钱的。
狄仁杰命令墨雨给了香油钱，然后，他先提出了第一个问题，王昭燕(李茜 饰)现在身在何处？没想到，竟然掉出了一个下下签。常振风有些不好意思，下下签代表城隍爷也不知道此事。于是，狄仁杰接着提第二个问题，洛红尘有什么样的过往历史呢？这次，城隍爷终于显灵了，一个低沉威严的声音缓缓飘出：洛红尘早已于几十年前去世，他的后人也无影无踪，而在红尘六绝中隐藏着恩能够称霸天下的秘密，所以很多人一直在找洛红尘的后人。
狄仁杰还想知道，到底什么是红尘六绝？他再次加了香油钱，城隍爷告诉他，见过红尘六绝的人寥寥无几，除了他的后人，没有人知道六绝的详细资料，第一绝是毒药，也就是“捏死我的温柔”，第二绝是易容装备，女为悦己者容，第三绝是一件天下最可怕的衣服，叫做“解铃还须系铃人”第四绝是大慈大悲普世殿，剩下的两绝便无人知晓了。看来，普世殿是王昭燕的祖先所建造的。
另一边，蒋昊辰也深知红尘六绝的厉害，仅凭一招“捏死我的温柔”，就能毒死长安城全部百姓，说不定它真的能够改朝换代。据说，洛红尘的后人有两个，一个是洛秋山(裘慕远 饰)，但早已死去，另一个是洛秋燕(赵紫萱 饰)，也下落不明。而王浩德(曹磊 饰)的妹妹是收养的，年龄与洛秋燕正好相仿，说明王昭燕很有可能就是洛红尘的后人！
而此时的王昭燕在睡眠中开始做梦，那是埋藏她内心深处的事情，在儿时，哥哥洛秋山把“捏死我的温柔”交给自己，然后却被几个黑衣人残忍杀死，黑衣人的目的就是想知道红尘六绝的下落，但哥哥誓死保卫六绝的秘密，从那时起，自己就发誓为哥哥报仇。王昭燕从噩梦中惊醒，一个蒙面男子来到床边，他是王昭燕的秘密情人，声称愿意为洛秋山报仇，只要拿到红尘六绝，就陪着王昭燕去大漠远走高飞。王昭燕告诉情人，自己在普世殿内找到了“解铃还须系铃人”，她要让仇人穿上这件全天下最毒的衣服。
另一边，狄仁杰希望慕容清(阚清子 饰)能帮助王浩德醒来，这就需要药王姑姑(白冰 饰)的帮忙，于是，狄仁杰和慕容清快马加鞭离开长安城，准备前往药王山庄。就在两人驾车时，王昭燕突然从后面赶来，将两人逼下了马车，然后自己扬长而去。当狄仁杰和慕容清赶到山庄时，药王姑姑看起来安然无恙，但是她拒绝帮忙救醒王浩德。这时，后院发生了怪事，有人偷走了所有鸽子，姑姑没有将此事放在心上，而狄仁杰却拉着慕容清去后院查看丢失的鸽子。
当他们离开后，姑姑偷偷拿出了一个大箱子，原来，药王姑姑就是当时杀害洛秋山的凶手之一。狄仁杰发现被偷走的鸽子都放了回来，他和慕容清左思右想，却不知道这个小偷要做什么，这时，山庄突然发生爆炸，在一片烟雾中，王昭燕出现在姑姑面前，将她打伤。