1998年5月,参演的灾难片《希尔达飓风》上映,因此正式进入演艺圈。2001年6月,主演的剧情片《大脑风暴》上映,在剧中饰演中学生neto；9月,联合乔斯·多蒙特,瓦格纳·马拉,沃尔特·塞勒斯主演的剧情片《太阳背面》在意大利上映。人物写真2003年3月,主演海科特·巴班克执导的剧情片《卡兰迪鲁》；3月31日,参演的爱情片《斯通夫人的罗马春天》上映；6月27日,与卡梅隆·迪亚茨,德鲁·巴里摩尔,刘玉玲合作出演的动作喜剧片《霹雳娇娃2》在美国上映；11月21日,参演的爱情喜剧片《真爱至上》上映,在片中饰演了外表内敛羞涩,内心狂野如火的办公室恋情男主角卡尔。罗德里格·桑托罗2004年,与马修·福克斯,特里·奥奎因等合作出演科幻悬疑剧《迷失》。2005年1月,参演奇幻电视剧《HojeéDiadeMaria》；9月,主演动作片《斯巴达300勇士》。2007年,与莱昂纳多·梅德罗斯合作主演的剧情片《绝非偶然》在巴西上映；6月,主演的动作片《红带高手》上映。2008年,与罗斯·麦高恩合作主演传记片《黑色绿洲》；2月,参演WalterLimaJr.执导的剧情片《荒腔走板》；5月21日,参演的传记片《切·格瓦拉：游击队》上映；5月29日,与埃莉·梅黛洛斯,马蒂娜·古斯曼合作主演的剧情片《狮子笼》上映,在片中饰演死者Nahuel的朋友Ramiro。2009年2月25日,由格伦·费卡拉,约翰·雷夸联合执导的喜剧片《我爱你莫里斯》在法国上映,其在片中主演斯蒂文·拉塞尔的同性情侣。2011年1月,联合安妮·海瑟薇为动画片《里约大冒险》配音；3月25日,参演由罗兰·约菲执导的剧情片《秘密》上映；9月12日,参演oséHenriqueFonseca执导的剧情片《球场情圣埃莱诺》上映。2012年5月,与卡梅隆·迪亚茨等人合作出演的爱情喜剧片《孕期完全指导》上映；随后,与妮可·基德曼合作主演的传记片《海明威与盖尔霍恩》上映；8月15日,出演的动作片《背水一战》上映。2013年4月,主演由诺姆·穆罗执导的剧情战争片《300勇士:帝国崛起》,在片中饰演率军进攻斯巴达的波斯王薛西斯。2014年4月,为动画片《里约大冒险2》中的Tulio配音；9月,参演费尔南多·梅里尔斯执导的爱情片《里约,我爱你》上映。2015年1月,联合威尔·史密斯主演的爱情片《焦点》上映；3月,为记录片《大自然在说话》配音。2016年1月,联合娜塔莉·波特曼主演的西部动作片《拿起枪的简》上映；3月10日,主演的灾难片《地心营救》上映,并凭借该片获得NAACP形象奖最佳男配角奖；8月12日,与杰克·休斯顿合作主演的冒险片《宾虚》在美国上映,在片中饰演上帝之子耶稣。罗德里格·桑托罗2017年3月28日,与科林·费斯合作参演的喜剧短片《真爱至上：红鼻子日特别集》上映。2018年4月,联合埃文·蕾切尔·伍德,坦迪·牛顿等主演的西部科幻片《西部世界第二季》上映；6月21日,参演的剧情片《翻译家》上映,在片中饰演哈瓦那大学俄文教授马林；9月7日,与凯文·德·保拉,莱昂纳多·利马·卡瓦尔霍等合作参演的传记片《贝利：传奇的诞生》在中国大陆上映。2019年6月27日,与保罗·维列纳合作主演的冒险片《莫妮卡的冒险》上映；12月6日,主演的剧情片《报复》上映。2020年3月,联合埃文·蕾切尔·伍德,坦迪·牛顿参演的西部科幻剧《西部世界第三季》上映,在片中饰演通缉犯赫克托；8月,主演的科幻片《超能计划》播出。
罗德里格·桑托罗身高近190厘米,是一个名副其实的“花瓶系”男演员,他不但拥有迷人的五官,还拥有很好的身材,在历史战争片《300勇士：帝国崛起》中,他为了角色放下身段,颠覆自我,将自己柔软且匀称的胸肌展露无遗,俊美的脸蛋被浓妆和鼻环遮盖,只剩下小麦肤色在黄金装的鲜明对比下愈发诱人,大幅度的装扮成了整个剧组里“卖肉”最多的男影星,他无论是在香水广告,还是影视作品中,身上总有一种能让观众过目不忘的理由。