毛晓慧从初中时期便开始利用业余时间从事平面模特的工作。高中时她则就读于宁波外事学校影视表演专业。2012年,16岁的毛晓慧因拍摄了一组在篮球场边的“小清新”照片而在网络上获得了颇多关注。而她也因此受到了《新婚姻时代》剧组和诸多平面广告拍摄的邀约,但毛晓慧却选择推掉了这些工作,继续完成学业。之后两年,毛晓慧刻苦学习,专注艺考。2014年,她相继通过了解放军艺术学院,南京艺术学院,上海戏剧学院,复旦大学的校考三试,而毛晓慧则最终选择进入上海戏剧学院表演系就读。
《神雕侠侣》剧照2017年,毛晓慧参加了话剧《狂飙》的面试,经过几轮筛选,她最终被导演田沁鑫选中,在剧中饰演了勇敢无畏的黄大琳。2018年,毛晓慧完成了个人的荧屏处女作,她主演了根据海飘雪同名小说改编的古装传奇剧《长相守》,在剧中饰演冰雪聪明,胆识过人并拥有领导才能的花木槿,该剧于2020年5月15日在优酷,爱奇艺和腾讯视频播出；随后,毛晓慧经过选拔,获得了主演金庸武侠剧《神雕侠侣》的机会,而她在剧中则饰演了秀美若仙且天姿灵秀,纯真聪慧又坚韧豁达的古墓派第三代掌门人小龙女；同年,其出演的话剧《狂飙》还相继在北京国家话剧院戏剧场和日本东京进行了演出；12月,毛晓慧出席了中国时尚权力榜”颁奖典礼,并获得了年度惊喜女演员奖项。2019年7月,毛晓慧与翟宇佳,张国强合作主演军事题材电影《八秒半英雄》,在剧中饰演军嫂夏天；10月,加盟国内首档导演选角真人秀《演员请就位》。2020年9月29日,主演抗疫题材时代报告剧《在一起》之《方舱》播出。2021年5月17日,与靳东,李乃文,吴越,高露合作主演农村题材剧《温暖的味道》播出,在剧中饰演95后直播博主徐唯一；9月14日,参演的青春励志年代剧《启航：当风起时》腾讯视频播出,她在剧中饰演谢航。2022年4月,加盟网剧《仙剑奇侠传四》；8月12日,主演的电视剧《西进西进》开机；9月29日,出演的网剧《浮生之异想世界》播出；12月18日,出席《海南岛国际电影节开幕式晚会》,与陈都灵,梁靖康等共同演唱开场曲《海南海南》。2023年1月25日,友情出演的都市女性情感剧《耀眼的你啊》播出；6月19日,参演的电视剧《大奉打更人》阵容官宣；7月10日,特邀出演的电视剧《曾少年》播出,她在剧中饰演了坚韧勤恳的肖千喜。
毛晓慧活动图毛晓慧戏里戏外风格切换自如,拍戏的时候连说台词都很温柔,但一拍完就会展现出活泼开朗的一面。而跳出角色的她其实只是一个简单普通的小女生,和同龄的女生一样,她喜欢在微博分享喜欢的东西,且私底下的性格也从来不遮遮掩掩,反而没有“小龙女”的清冷和不食人间烟火。在《时尚芭莎》的一组写真中,毛晓慧的时尚照片表现力好,很有王家卫电影的港风感觉”,且“眉眼有点像清纯版的章子怡”。同时,她也展现了电影级的面孔和很强的可塑性。尽管没有一身白衣飘飘,“素颜”的毛晓慧依旧清纯十足,自带仙气。